Системные васкулиты презентация

Системные васкулиты

Определение СВ- гетерогенная группа заболеваний, основным морфологическим признаком которых является воспаление сосудистой стенки, а клинические проявления зависят от типа, калибра, локализации пораженных сосудов и активности системного воспаления. В основе современной классификации СВ лежит калибр пораженных сосудов, а также основные патогенетические механизмы их повреждения

Международная обновленная Chapel Hill Consensus Conference Номенклатура Васкулитов (2012)

Калибр сосудов и системные васкулиты (Chapel Hill Consensus, 1994)

Васкулиты ассоциированные с АНЦА (ААВ) Группа васкулитов мелких сосудов, которые характеризуются присутствием АНЦА в циркуляции и описываются как малоиммунные (отсутствие или малое количество иммунных депозитов в стенке сосудов). Микроскопический полиангиит Гранулематоз с полиангиитом (прежнее название Гранулематоз Вегенера) Эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (прежнее название - с-м Черджа- Строс) Васкулит, ограниченный почками

Антинейтрофильные цитоплазматические антитела (АНЦА) АНЦА обнаружены в 1982 г. и выявлена их сильная связь с васкулитами мелких сосудов (ГВ, МПА, ЧСС) и малоиммунными ГН. В 1996 г. внедрены стандарты лабораторного тестирования АНЦА, что существенно улучшило диагностику васкулитов. Позитивный тест на ц-АНЦА и п-АНЦА имеет чувствительность 80% и специфичность 90%. В 10-20% малоиммунных ГН не выявляются

Международный стандарт выявления АНЦА Непрямая иммунофлюоресценция (НРИФ) имеет основное значение для выявления характерного свечения – цитоплазматического или перинуклеарного - в клетках крови (с использованием нейтрофилов здоровых доноров, фиксированных этанолом) При положительном тесте НРИФ – проводят иммуноферментный анализ –ИФА - ELISA тест с определением специфичности к протеиназе-3 (ПР-3) или миелопероксидазе (МПО).

Чувствительность АНЦА при ААВ

АНЦА, являясь важным диагностическим маркером АНЦА-ГН, АНЦА, являясь важным диагностическим маркером АНЦА-ГН, имеют невысокую ценность для мониторирования активности заболевания, поскольку могут присутствовать в сыворотке крови даже во время полной клинической ремиссии заболевания. Развитие ГН, связанное с появлением анти-МПО-АТ и анти-ПР3-АТ в отсутствии депозитов в клубочках, определяется как абсолютно новый пример клубочкового поражения.

Взаимодействие АНЦА с Аг в гранулах цитоплазмы нейтрофилов, вызывает преждевременную дегрануляцию и активацию нейтрофилов при их маргинации (перемещение нейтрофилов из центра сосудов к периферии), обусловленной провоспалительными цитокинами, что Взаимодействие АНЦА с Аг в гранулах цитоплазмы нейтрофилов, вызывает преждевременную дегрануляцию и активацию нейтрофилов при их маргинации (перемещение нейтрофилов из центра сосудов к периферии), обусловленной провоспалительными цитокинами, что приводит к высвобождению протеаз, кислородных радикалов, цитокинов и некрозам стенок клубочковых капилляров.

Патогенез ААВ Цитокины (при инфекции) праймируют нейтрофилы и активируют адгезивные молекулы на нейтрофилах и эндотелии В нейтрофилах - перемещение цитоплазматических гранул на клеточную поверхность, где АНЦА связываются с МПО, ПР3, вызывая «дыхательный взрыв» с высвобождением протеаз и оксидантов Активация нейтрофилов также индуцирует высвобождение пропердина (P) и фактора B (B) с активацией комплемента по альтернативному пути. Генерация C5a усиливает воспалительный ответ - дополнительное привлечение L и их праймирование для АНЦА-опосредованной активации

Предполагаемые факторы, вызывающие появление АНЦА и развитие ААВ Факторы внешней среды Воздушные поллютанты (кремневая пыль) Инфекция, вкл. Грам-(+) (S. aureus) и Грам-(-) (содержащие FimH adhesins – адгезин на поверхности уропатогенных Escherichia coli) бактерии, вирусы (активация TLR-2,4,9) Лекарства (пропилтиоурацил, гидролазин, кокаин-содержащие, миноциклин, изониазид, и-ФНОα). Например, в эксперименте пропилтиоурацил индуцирует нетоз нейтрофилов (neutrophil extracellular traps, NETs) Генетические факторы Существует достоверная, но слабая связь с потенциально предрасполагающими генами и их полиморфизмом, вкл., HLA (сильная связь описана у афроамериканцев с DRB1*15) и др. гены. Например, полиморфизм гена SERPINA 1 , кодирующего α1-антитрипсин, PRTN3 (кодирует ПР-3). Пациенты с ГПА могут иметь аномальный а1-антитрипсин - фенотип

Чрезмерный неттоз (NETs, neutrophil extracellular traps)– источник ауто-Аг при СКВ, АНЦА-В

Вне зависимости от нозологических особенностей АНЦА-В, Вне зависимости от нозологических особенностей АНЦА-В, АНЦА-ГН имеют единый патогенез, общие морфологические черты и клиническое течение (и как группа лечатся одинаково) Поражение почек отмечается при ГПА в 80%, при МПА – в 90% болезни Чарга-Стросс – в 45% АНЦА-В – наиболее частая причина БПГН, составляя 60% среди всех БПГН.

Клинические проявления при ААВ ГПА (Вегенера), МПА и эозинофильный гранулематоз с полиангиитом (Чарджа-Строс) имеют специфические клинические симптомы и ряд общих клинических проявлений Первыми симптомами часто являются неспецифические конституционные симптомы, например, гриппоподобные: лихорадка, слабость, потеря веса, аппетита, миалгии, арталгии, мигрирующая артропатия Продромальный период может длиться недели/месяцы при отсутствии признаков специфического органного поражения.

Поражение легких

Поражение кожи ГПА - 40% МПА – 70% Проявляется очаговым фибриноидным некрозом сосудистой стенки, нейтрофильной и моноцитарной инфильтрацией и лейкоцитоклазией. Иммунные депозиты не обнаруживаются Характерные проявления – пурпура (обычно на н/конечностях). Другие проявления – узелки, петехии, язвы, буллы.

ВДП (поражение уха, носа, горла) ГПА- 90% МПА-35% ЭГПА- 50% Синусит, ринит или воспаление глаза (эписклерит, увеит, ириит) Может осложняться перфорацией носовой перегородки, развитием тяжелого деструктивного пансинусита с распространением гранулематозной ткани в орбиту, потерей слуха, подглоточным стенозом гортани

Поражение периферической НС ЭГПА 70% ГПА-50% МПА- 30% Часто проявляется периферической нейропатией (асимметричным сенсорно- моторным множественным мононевритом)

Поражение почек при ААВ ГН - одно из наиболее клинически значимых проявлений ААВ, может быть дебютом или присоединиться в ходе последующих обострений ААВ Наиболее часто при МПА (90%) и ГПА (80%) и менее часто при ЭГПА (45%) ААВ может проявится как БПГН Остронефритический синдром (с переходом в БПНС) ИМС – бессимптомная протеинурия с микрогематурией (редко макрогематурией)

Морфология почек при ААВ Нефробиопсия – золотой стандарт в диагностике АНЦА- ассоциированного нефрита, особенно при АНЦА (-) Классические черты АНЦА- ассоциированного нефрита Сегментарный фибриноидный некроз Клубочковые полулуния (клеточные, фиброзные) Отсутствие/малое количество иммунных деозитов (малоиммунный ГН)

Характерно развитие фокального некротизирующего и полулунного ГН с большими дефектами в капиллярных стенках, и Характерно развитие фокального некротизирующего и полулунного ГН с большими дефектами в капиллярных стенках, и ассоциированного с неугасающим течением нефрита, чаще у пожилых лиц, нередко в сочетании с экстраренальными проявлениями васкулита склонность к БПГН со снижением СКФ более чем на 50% в течение нескольких недель или месяцев; умеренная АГ; протеинурия, не превышающая 3 г в сутки.

Иммунофлюоресценция Некротизирующий полулунный ГН без иммунных депозитов (малоиммунный, или рауси-иммунный ГН) Описан в 1979 г.

Классификация Berden/EUVAS (2010) основана на патологии клубочков, оцениваемой при СМ. Классы ГН: Фокальный: ≥50% нормальных клубочков, Полулунный: ≥50% клеточных полулуний, Смешанный: комбинация <50% нормальных клубочков, <50% с клеточными полулуниями, <50% полностью склерозированных. Склеротический: ≥ 50% полностью склерозированных клубочков. Ранее было опубликовано много работ с анализом прогностической ценности почечной биопсии при АНЦА-ассоциированных ГН. Консенсуса достигли лишь в 2010, когда была опубликована новая морфологическая классификация АНЦА- ассоциированных ГН, представленная международной рабочей группой нефрологов-морфологов (Berden и др., 2010). Классификация предложена как метод для оценки прогноза у пациентов в момент установления диагноза.

Особенности клинического течения ГПА (Вегенера) ГПА свойственна триада поражения органов с вовлечением ВДП, легких и почек. У подавляющего большинства больных (>90%), развивается некротизирующее гранулематозное воспаление ВДП: язвенно- некротический ринит, синусит, поражение органа слуха, вовлечение трахеи и гортани с формированием подскладочной гранулемы.

Решающее значение в диагностике принадлежит детальному обследованию пациента с выявлением патогномоничных симптомов. Решающее значение в диагностике принадлежит детальному обследованию пациента с выявлением патогномоничных симптомов. Требуется целенаправленный поиск поражения респираторного тракта с обязательным проведением риноскопии, ларингоскопии, КТ придаточных пазух и легких, поскольку даже выраженные изменения в придаточных пазухах и тяжелое поражение легких с образованием множественных инфильтратов с деструкцией могут протекать бессимптомно или сопровождаться скудной клинической симптоматикой. Рентгенография грудной клетки обладает меньшей информативностью, чем КТ.

Особенности клинического течения МПА

Клинические проявления МПА (5 основных) Гломерулонефрит (90%) Похудание (>70%) Кожные изменения (>60%) Неврологические нарушения - периферические, реже - церебральные (60%) Лихорадка (55%)

Особенности клинического течения ЭГПА Клиническое развитие ЭГПА подразделяют на 3 стадии, которые, как правило, последовательно разворачиваются на протяжении нескольких лет. Для первого этапа свойственно постепенное развитие симптомов бронхиальной астмы, аллергического ринита, синусита, проявлений лекарственной непереносимости, при этом периферическая эозинофилия не всегда выражена. На второй стадии присоединяются эпизоды эозинофильной инфильтрации тканей в виде эозинофильной пневмонии или гастроэнтерита, что часто сочетается с периферической эозинофилией >10%. Третья стадия ЭГПА характеризуется развитием системного некротизирующего васкулита.

В то время как каждое из этих болезней имеют свои уникальные черты, но как группа, АНЦА-В лечатся одинаково В то время как каждое из этих болезней имеют свои уникальные черты, но как группа, АНЦА-В лечатся одинаково Лечение прежде всего зависит от тяжести заболевания, рисков развития легочного кровотечения, прогрессирующей почечной недостаточности

Диагностика Клиника ОПП или БПГН Внепочечные проявления васкулита Анти-МПО-АНЦА и анти-ПР3-АНЦА - чувствительность АНЦА – 80% - специфичность – 89% Ложно (+) - 14%, Ложно (-) – 16% У 10-20%, т.н. ААВ, анти-МПО и анти-ПР3 не выявляются Эти результаты предостерегают от использование одного теста на АНЦА для постановки диагноза Нефробиопсия В случае БПГН, легочно-почечного синдрома начало терапии с пульса МП не должно откладываться до получения результатов биопсии

Общие принципы лечения системных васкулитов Патогенетическую терапию подразделяют на 3 этапа: индукция ремиссии - короткий курс агрессивной терапии; поддержание ремиссии – длительная (0,5- 2 года) терапии иммуносупрессантами в дозах, достаточных для достижения стойкой клинико- лабораторной ремиссии; лечение рецидивов. Среди больных ГПА риск развития обострения выше (65%), чем при МПА или ЭГПА (35%), при этом рецидивы сохраняются и на высоких кумулятивных дозах ЦФ. Патогенетической терапии сопутствуют мероприятия, направленные на снижение риска коморбидных заболеваний и лечение осложнений. 

Инициальная терапия малоиммунного ГН ЦФА и КС в качестве инициальной терапии (1А) Ритуксимаб и КС в качестве альтернативного режима инициальной терапии у пациентов с менее тяжелыми формами заболевания и тем, у кого имеются противопоказания к ЦФА (1В)

Особые популяции больных ААВ Дополнительно проведение плазмафереза пациентам: требующим диализа, и с быстро нарастающим sCr (1С) с диффузными легочными кровотечениями (2С) пациентам с перекрестным синдромом - сочетанием АНЦА-васкулита и анти-ГБМ ГН, в соответствии с предложенными критериями и режимами для анти-ГБМ ГН (2D) Отменять терапию ЦФА через 3 мес у пациентов, остающихся диализ-зависимыми и не имеющих внепочечных проявлений заболевания (2С)

Поддерживающая терапия Пациентам, достигшим ремиссии, проводить поддерживающую терапию как минимум в течение 18 мес. , если сохраняется полная ремиссия (2D) не проводить поддерживающую терапию пациентам, остающимся диализ-зависимыми и не имеющим впепочечных проявлений заболевания (1С)

Выбор препаратов для поддерживающей терапии Азатиоприн в дозе 1-2 мг/кг/сут внутрь (1В) У пациентов с непереносимостью азатиоприна ММФ в дозе до 1 г два раза в день (2С) В качестве дополнительного препарата для поддерживающей терапии у пациентов с поражением верхних дыхательных путей триметоприм-сульфаметоксазол (2В) У пациентов с непереносимостью азатиоприна и ММФ, но только, если СКФ> 60 мл/мин для поддерживающей терапии метотрексат (в начальной дозе 0,3 мг/кг/нед (max 25 мг/нед) (1С)

Лечение рефрактерных форм заболевания При АНЦА ГН, резистентном к индукционной терапии ЦФА и КС, добавить к лечению ритукисмаб (1С), и в качестве альтернативы использовать в/в иммуноглобулин (2С), или плазмаферез (2D).

Мониторирование Мониторирование не менять режим иммуносупрессии на основании только изменений титров АНЦА (2D) Трансплантация отложить трансплантацию почки до тех пор, пока длительность полной ремиссии внепочечных проявлений не составит 12 мес (1 С) не откладывать трансплантацию пациентам, находящимся в стадии полной ремиссии, но остающимся АНЦА-позитивными (1С)

Прогноз До 25% больных на момент установления диагноза нуждаются в диализе, однако при своевременной и адекватной иммуносупрессии ~ 50% больных с АНЦА-ГН улучшает или восстанавливают почечную функцию; 5-летняя выживаемость составляет 70-80%.

Мониторинг активности СВ Оценка активности СКВ имеет огромное значение для выбора терапии. Мониторинг активности СВ на современном этапе развития ревматологии включает в себя индексы активности, для расчета которого в баллах предложен Бирмингемский индекс клинической активности (Birmingham Vasculitis Activity Score) – BVAS. В зависимости от локализации поражения признаки заболевания разделены на 9 групп, при расчете индекса активности суммируются максимальные значения баллов, полученные в каждой группе (максимально возможный суммарный индекс составляет 63 балла). При оценке клинической активности принимают во внимание обусловленные васкулитом симптомы, имеющиеся на момент осмотра, а также появившиеся или прогрессировавшие в течение последнего месяца.

Классификация АНЦА-ассоциированных васкулитов по степени тяжести (EUVAS, 2001)

Дифференциальный диагноз: Болезни, протекающие с ОПП и острой легочной недостаточностью Отек легких, вторичный к ОПП любой другой этиологии Тяжелая СН с легочной гипоперфузией и легочным отеком Тяжелая пневмония (напр., Legionello) , ассоциированная с ОТН Почечный венозный тромбоз с ТЭЛА Отравление гербицидами Исследования на АНЦА, анти-ГБМ, криоглобулины, тесты на HCV, HBV, АНА, уровень комплемента Прямая ИФ сосудов в кожно-мышечном лоскуте или нефробиоптате: доминирующие депозиты IgA- при ИГАВ; IgG и IgM депозиты - криоглобулинемическом, осутствие/минимальное – при ААВ

Гипокомплементемический уртикарный (анти- C1q) васкулит АТ направлены на коллагеноподобный фрагмент фактора комплемента С1q. С1q -основной компонент КП активации комплемента. При взаимодействии с Ig - IgM и IgG (АТ) - С1q приобретает протеазную активность и инициирует запуск каскада комплемента c образованием активного C1 фактора. АТ реагируют с C1q и ускоряют формирование активного комплемента, что приводит к гипокомплементемии со снижением факторов комплемента С3 и С4.  АТ к С1q участвуют в патогенезе гипокомплементемического васкулита, описанного в 1973 году МакДаффи (MacDuffie). Это заболевание чаще встречается у женщин, приводит к артралгиям и рецидивирующему кожному геморагическому уртикарному васкулиту. Рецидив сопровождается снижением факторов комплемента КП (С4 и С3).

Гипокомплементемический уртикарный (анти- C1q) васкулит-2 АТ к С1q не встречаются при других вариантах крапивницы, что позволяет использовать этот тест для диагностики уртикарного васкулита.  АТ к С1q выявляются у 15-60% пациентов с СКВ, преимущественно с ВН. Высокие титры этих ауто-АТ выявляются также у пациентов с ВН класса IV, который характеризуется плохим прогнозом. Экспериментальные данные указывают, что С1q АТ играют патогенетическую роль при ВН. При обострении ГН частота выявления АТ увеличивается до 70-80%, эффективная терапия снижает концентрацию аутоАТ. АТ к С1q могут использоваться в оценке активности ВН наряду с АТ к дсДНК и АТ к нуклеосомам. АТ к С1q выявляются у многих пациентов с МПГН.  АТ к C1q крайне редко выявляются при других РЗ: васкулитах мелких сосудов, синдроме Фелти (спленомегалия и лейкопения), IgA-нефропатии и синдроме Гудпасчера, а также при смешанной криоглобулинемии на фоне HCV.

Biomarkers of disease activity in AAV Biomarkers of disease activity in AAV At present there are no reliable biomarkers for monitoring disease activity in AAV. ANCA titre has been shown to correlate to some extent with disease activity, but to make therapeutic decisions based solely on ANCA titre is not encouraged. Research efforts are now focussed on identifying candidate serum proteins that could serve as biomarkers of disease assessments. There are ongoing studies in different centres worldwide aimed at identifying potential serum biomarkers of disease activity in AAV. One such recently identified serum protein is B-cell activating factor belonging to the tumour necrosis family (BAFF). Serum levels of BAFF have been shown to be elevated in patients with MPO-AAV, with the levels being more elevated during active disease than in remission. Furthermore, BAFF levels have been shown to correlate well with BVAS and ESR levels. In another recently published study involving patients from the RAVE (Rituximab in ANCA-Associated Vasculitis) trial with severe AAV, it was shown that the serum proteins, CXCL13 (BCA-1), matrix metalloproteinase-3 and tissue inhibitor of metalloproteinases-1 were better at distinguishing active disease from remission than most other serum biomarkers including C-reactive protein and ESR. Serum NGAL has also been shown to be useful in assessing disease activity in AAV

Опубликовано много работ, в которых анализируется прогностическая ценность почечной биопсии при АНЦА-ассоциированных ГН (Hauer и др., 2002; De Lind и др, 2006) Опубликовано много работ, в которых анализируется прогностическая ценность почечной биопсии при АНЦА-ассоциированных ГН (Hauer и др., 2002; De Lind и др, 2006) Однако консенсуса достигли лишь в 2010 году, когда была опубликована новая морфологическая классификация АНЦА- ассоциированных ГН, представленная международной рабочей группой нефрологов-морфологов (Berden и др., 2010) Классификация предложена как метод для оценки прогноза у пациентов в момент установления диагноза. Выделяется 4 класса ГН: фокальный, полулунный, склеротический и смешанный. Материал и методы. 2006- 2012 гг, были подвергнуты ретроспективному анализу. Биопсии, принятые к рассмотрению, содержали не менее 10 клубочков; согласно результатам прямой иммунофлюоресценции (для иммуноглобулинов, компонентов комплемента) все были малоиммунные (pauci-immune). Для световой микроскопии использовались окраски: РAS, серебрение по Джонсу, гематоксилин-эозин, трихром по Masson. Классификация Berden/EUVAS, согласно которой были распределены все пациенты, основана на патологии клубочков, оцениваемой при световой микроскопии. Класс фокального ГН определяется в присутствии ≥50% нормальных клубочков, полулунного - ≥50% клеточных полулуний, смешанного – при комбинации <50% нормальных клубочков, <50% с клеточными полулуниями, <50% полностью склерозированных. Последний класс, склеротического ГН, характеризуется присутствием ≥ 50% полностью склерозированных клубочков.

Классификационные критерии гранулематоза Вегенера (АКР, 1990)