Типы клеточной гибели презентация

Типы клеточной гибели Механизмы

Виды клеточной гибели Апоптоз Некроз/некроптоз Нетоз Аутофагия Клеточный каннибализм или энтоз Митотическая катастрофа Пироптоз Корнификация Партанотоз

3. Нетоз Нетоз – основной тип клеточной смерти нейтрофилов наравне с апоптозом и некрозом. В 2004 г. Volker Brinkmann et al. был открыт механизм, посредством которого нейтрофилы осуществляют защитные функции, названный  нетозом (от англ. NETosis (от NET — Neutrophil Extracellular Trap) При нетозе нейтрофил проходит стадии 1)деконденсации хроматина, 2)наработки АФК, 3)дегрануляции; затем следует 4)выброс ДНК-сети (ДНК-ловушки), связанной с АФК, гистонами, миелопероксидазой и другими молекулами, повреждающими патоген. Патогены - бактерии, грибы, паразиты и вирусы «запутываются» в сетях и гибнут. Нейтрофильные ДНК-ловушки связаны с патогенезом различных заболеваний, таких как сепсис, ревматоидный артрит, тромбоз, волчанка и др. аутоиммунные заболевания. Другие клетки крови, такие как моноциты, эозинофилы, базофилы также имеют подобный механизм, называемый этозом (от англ. ETosis (от ET — Extracellular Trap)

4. Аутофагия Аутофагия (от греч. αυτος — «само» и φαγειν — «есть»: самопоедание) - клеточный механизм утилизации избыточных или поврежденных белков, белковых комплексов и клеточных органелл, осуществляемый лизосомами той же клетки. Аутофагия выполняет несколько важных функций: 1)получение питательных веществ при голодании, 2)поддержка клеточного гомеостаза и клеточного иммунитета, 3)осуществление апоптоза и др. Стимулы к запуску аутофагии: 1) отсутствие факторов роста или недостаточность нутриентов 2) наличие поврежденных органелл (митохондрий, пероксисом)

Образование митоптического тельца и митоптоз

Признаки аутофагии Частичная конденсация хроматина Пикноз ядра Отсутствие фрагментации ядра и клетки на поздних стадиях гибели Отсутствие деградации ДНК до нуклеосомного уровня Увеличение числа аутофагосом и аутофаголизосом Увеличение лизосомной активности Увеличение аппарата Гольджи Иногда возрастание проницаемости митохондрий Отсутствие активации каспаз

Типы аутофагии Микроаутофагия – макромолекулы и фрагменты мембраны попадают в лизосому путем инвагинации ее мембраны. Макроаутофагия - образование аутофагосом, которые соединяются с лизосомами с образованием аутофаголизосом. Макроаутофагия контролируется специфическими генами Atg (autophagy-related gene) и вовлечена в процесс деградации митохондрий, эндоплазматического ретикулума, пероксисом, рибосом, а также различных белков, липидов и РНК. Шаперон-зависимая аутофагия – направленный транспорт денатурировавших белков в лизосомы для деградации, происходит с помощью белков-шаперонов Hsp70 и белков LAMP-2 (lysosome-associated membrane protein type 2A).

Типы аутофагии

Стадии аутофагии 1.Инициация 2. Элонгация 3. Формирование аутофагосомы 4. Формирование аутолизосомы

Характеристика клеточного каннибализма Участниками КК могут быть и нормальные клетки, такие как нейтрофилы, эритроциты, гепатоциты, мегакариоциты, эпителиальные клетки, астроциты и др. Отличие КК от фагоцитоза: 1)Внедряющиеся клетки живые и могут быть жизнеспособными до 48 час., на них не нет маркёров фагоцитоза. 2) Инициатор внедрения - сама внедряющаяся клетка, в ней происходит активация акто-миозинового комплекса, продавливание плазматической мембраны наружной клетки, локализация внутри крупной вакуоли. 4)Судьба внедрившихся клеток различна: возможны лизосомальная деградация, митоз, выход из каннибалической вакуоли. КК может использоваться в клинике для диагностики заболеваний и прогноза опухолевой прогрессии. КК может быть маркёром метастатического потенциал опухоли.

Внедрение клетки в клетку

Судьба внедрившейся клетки при энтозе

Биологическая роль клеточного каннибализма КК - способ выживания злокачественной опухоли при неблагоприятных условиях микросреды. Предотвращение запуска иммунного ответа. КК позволяет опухолевым клеткам уходить от иммунного ответа (поглощение и деградация НК). Увеличение плоидности клеток. КК может приводить к анеуплоидии путем нарушения цитокинеза энтозной клетки (признак злокачественного перерождения клетки). Отбор более агрессивных опухолевых клеток. Контроль роста опухоли. В опухолевой культуре КК способен регулировать численность и размер клеточных колоний, подавлять рост опухоли, а также элиминировать клетки с какими-либо повреждениями.

6. Митотическая катастрофа – это гибель клетки в результате грубых нарушений митоза, таких как отставание хромосом в мета- и анафазе, К-митозы и др. Главный морфологический признак – образование микроядер, в которых нет конденсации хроматина (отличие от апоптоза). Микроядра образуются путем выброса хроматина из интерфазного ядра. Играет большую роль при действии радиации, применении противоопухолевых препаратов. Ингибирование прохождения 2-ой сверочной точки клеточного цикла. Нарушается организация веретена деления и выстраивание хромосом в виде митотической пластинки.

Сверочные точки клеточного цикла: 1. Сверочная точка в G1; 2. Сверочная точка в S-фазе; 3. Сверочная точка в G2; 4. Сверочная точка сборки веретена деления 

7. Пироптоз – открыт в 2001 году Cookson и Brennan Пироптоз — это запрограммированная гибель клетки, в основе которой лежит образование инфламмасомы и избыточная продукция провоспалительного цитокина IL-1. Пироптоз сопровождает инфекционные процессы, вызванные бактериальными возбудителями. Характерен для моноцитов и макрофагов. Отличительные признаки пироптоза: 1. Индуцируется каспазой -1 2. Протекает с участием лизосом 3. Наблюдается воспаление

Инфламмасома 1) Инфламмасома – цитоплазматические белковые комплексы, распознающие РАМР и DAMP, способствующие активации каспазы-1 и процессингу ИЛ-1β 2) В состав инфламмасомы входит 22 цитоплазматических NOD-подобных белка, в том числе 14 NLRP белков и др. Различают несколько типов инфламмасом: NLRP1, NLRP3, NLRP4 и др. 3) Мембранные (TLR) и цитоплазматические (NLR) патоген-распознающие рецепторы взаимодействуют c РАМР и DAMP и активируют 2 типа сигнальных путей: а) 1-ый путь - активация фактора транскрипции NF-kB, транслокация в ядро и экспрессия генов ЦК сем. ИЛ-1 и др. б) 2-ой путь – сборка инфламмасомы путем активация внутриклеточных белков, входящих в ее состав, активация каспазы-1 процессинг ИЛ-1β РАМР – патоген ассоциированные молекулярные паттерны DAMP – ассоциированные с повреждением молекулярные паттерны

Активация инфламмасомы (из Stienstra et al., 2012)

Образование апоптосомы и инфламмасомы

Строение инфламмасомы

Бета-пропеллер: вид сверху и сбоку

Механизмы пироптоза

Роль АФК в активации инфламмасомы (из Harijith et al., 2014).

8. Корнификация Корнификация – физиологическая гибель клеток внешнего слоя эпидермиса Корнификация - вариант клеточной смерти. Признаки: 1) ограничена кератиноцитами; 2) функционально связана с образованием рогового эпителия; 3) необходима для построения эпидермального барьера, позволяющего изолировать организм от окружающей среды; 4) включает активацию трансглутаминаз, которые образуют перекрестные сшивки между специфическими белками.

9. Партанотоз Партанотоз – вариант клеточной смерти, зависящей от активации poly(ADP-ribose)полимеразы (PARPs). При повреждении ДНК происходит сверхактивация PARP, дефицит NAD+ и АТР, аккумуляция поли-АДФ-рибозы (PAR), токсичной для митохондрий, → исчезновение митохондриального потенциала и освобождения AIF. AIF – апоптоз-индуцирующий фактор, который приводит к гибели клетки путем транслокации в ядро и участии в деградации ДНК.

Структурно-функциональная организация PARP1. В структуре PARP1 выделяют три основных функцио- нальных домена: N-концевой ДНК-связывающий, внутренний домен автомодификации и С-концевой каталитический, а также дополнительные функциональные области

Схема реакции поли(АDP)-рибозилирования белков

Регуляция аутофагии

Роль аутофагии в канцерогенезе