Метаболизм липидов презентация

Метаболизм липидов

Вопросы устного экзамена по метаболизму липидов Транспорт липидов в организме. Липопротеины сыворотки крови. Химия высших жирных кислот: строение, биологическая роль. Метаболизм. Глицерофосфолипиды и сфинголипиды. Строение и биологическая роль. Синтез фосфатидилхолинов. Механизм β-окисления высших жирных кислот. Роль КоА, карнитина и АТФ в этом процессе. Механизм β-окисления высших жирных кислот. Особенности окисления высших жирных кислот с нечетным числом углеродных атомов. Биосинтез высших жирных кислот. Кетоновые тела: структура, синтез, биологическая роль. Значение определения кетоновых тел для диагностики сахарного диабета. Ацетоновые (кетоновые) тела, механизм их синтеза. Значение определения ацетоновых тел в моче для диагностики сахарного диабета. Стерины. Холестерин, его биологическая роль. Основные этапы синтеза холестерина. Количественное определение холестерина в сыворотке крови. Биологическая роль простагландинов, лейкотриенов и тромбоксанов. Связь обмена углеводов и жиров.

Структура темы Классификация липидов ВЖК Ацилглицеролы (МАГ, ДАГ, ТАГ) Глицерофосфолипиды (фосфатидилхолин, фосфатидилсерин, фосфатидилэтаноламин, фосфатидилинозитол) Сфинголипиды (сфингомиелин, цереброзиды, ганглиозиды, глобозиды) Стероиды (холестерин, гормоны, желчные кислоты) Метаболизм липидов (синтез/распад/функции) β-окисление ВЖК (+ особенности окисления ненасыщенных и с нечетным числом С) Синтез ВЖК Синтез холестерина Кетоновые тела (ацетоновые): синтез, использование, патология Синтез глицерофосфолипидов и триацилглицеролов Отдельные интересные вопросы Транспорт липидов в организме – липопротеины (ХМ, ЛПОНП, ЛПНП, ЛПВП). Атеросклероз Эйкозаноиды

Бета-окисление вжк

Схема: Схема: НАДН, ФАДН2 дыхательная цепь АТФ Ацетил-КоА ЦТК НАДН, ФАДН2, ГТФ АТФ Функция: энергетическая (требует O2) Локализация в клетке: митохондрии Тканевая локализация: все клетки, в особенности миокард

Этапы Попадание ВЖК внутрь клетки из крови, и активация ВЖК в цитозоле клетки Транспорт ВЖК в митохондрию при участии карнитина Собственно β-окисление в матриксе митохондрии

Этапы β-окисления Попадание ВЖК внутрь клетки из крови (1) и ее активация в цитозоле клетки (2) – образование ацил-КоА Транспорт ВЖК в митохондрию при участии карнитина (3) Собственно β-окисление в матриксе митохондрии (4)

Попадание ВЖК внутрь клетки из крови, и активация ВЖК в цитозоле клетки ВЖК в крови транспортируются в комплексе с белком альбумином. Другой способ – в составе ТАГов в липопротеинах ВЖК проникает через мембрану клетки в цитозоль путем диффузии или с помощью специального белка-транспортера Активация ВЖК – это ее присоединение к КоА. Фермент: ацил-КоА-синтетаза. Затрачивается 2(или 1, в разных учебниках по-разному) молекулы АТФ. В результате получается ацил-КоА. Не путайте ацил-КоА (любая ВЖК + КоА) и ацетил-КоА (уксусная).

Сывороточный альбумин в комплексе с ВЖК (одна из форм транспорта ВЖК в крови) Несколько ВЖК (FA) связаны с альбумином (показан только ход полипептидной цепи,)

Липопротеин – другая форма транспорта ВЖК (и вообще липидов) в крови Внутри липопротеина находятся ВЖК и ТАГи Клетка захватывает липопротеин, а потом либо поглощает его целиком, либо с помощью специального фермента (липопротеинлипаза) вытаскивает из него ВЖК, входящие в состав ТАГов

Активация ВЖК в цитозоле: синтез ацил-СоА (не путайте с ацетил-СоА)

Структура ацил-КоА и ацетил-КоА

Транспорт ВЖК в митохондрию при участии карнитина Ферменты: карнитин-ацилтрансфераза 1 и 2. 1-я находится в цитозоле и присоединяет карнитин к ВЖК вместо КоА. ВЖК с присоединенным карнитином (ацил-карнитин) переносится через мембрану митохондрии (карнитин служит меткой, позволяющей белку-транспортеру захватить ВЖК и перенести ее вместе с карнитином в матрикс митохондрии) карнитин-ацилтрансфераза 2 находится в матриксе митохондрии и и присоединяет КоА к ВЖК вместо карнитина. Карнитин переносится обратно в цитозоль

Транспорт ВЖК в матрикс митохондрии при участии карнитина Карнитин – небольшая органическая молекула. По химической структуре – аминокислота (азот с тремя метилами – третичная аминогруппа) Карнитин синтезируется в организме, но может быть получен с пищей Для проникновения карнитина в клетку нужен специальный белок-транспортер. Если его нет, то человек не может использовать ВЖК как источник энергии, так как в клетках нет карнитина и ВЖК не могут транспортироваться в митохондрию

Транспорт ВЖК в матрикс митохондрии при участии карнитина

Собственно β-окисление в матриксе митохондрии Последовательное отщепление 2С-фрагмента (ацетил-КоА) от ацил-КоА (ВЖК), начиная от карбоксильной группы Для «отрезания» каждого ацетил-КоА нужно 4 последовательных реакции (цикл β-окисления). Только в результате 4-й реакции произойдет отщепление После каждого цикла β-окисления ацил-КоА (ВЖК) укорачивается на 2 атома С и снова вступает в цикл β-окисления β-окисление заканчивается полным расщеплением ВЖК до нескольких молекул ацтил-КоА. Например, если в ВЖК было 18С (стеариновая), то получится 9 ацетил-КоА Каждый цикл β-окисления дает 1 НАДН и 1 ФАДН2 Последовательность промежуточных метаболитов: Ацил-КоА → еноил-КоА → гидроксиацил-КоА → кетоацил-КоА → ацетил-КоА Коферменты и витамины: КоА (В3 = пантотеновая), ФАД (В2 = рибофлавин), НАД (РР = никотиновая)

Что такое β-окисление на примере пальмитиновой кислоты (16 атомов С)

Так выглядят 4 реакции цикла β-окисления, которые в результате приводят к отщеплению 2 атомов С в форме ацетил-КоА Реакции: Дегидрирование Гидратация Дегидрирование Тиолиз Последняя, тиолазаня реакция, приводит к отделению 2 атомов С в форме ацетил-КоА В результате жирная кислота укорачивается на 2 атома С После этого все 4 реакции повторяются снова Так происходит до тех пор, пока вся жирная кислота не будет «порезана» на ацетил-КоА

Реакции цикла β-окисления подробно Дегидрирование Фермент: ацил-КоА-дегидрогеназа Кофермент: ФАД (из витамина В2, рибофлавина) Появляется двойная связь (-ен), поэтому продукт реакции называется еноил-КоА Гидратация (присоединение воды) Фермент: еноил-КоА-гидратаза По месту двойной связи присоединяется молекула воды. При этом ОН-група появляется у β-атома С Продукт реакции: гидроксиацил-КоА (ацил-КоА, у которого есть ОН-группа)

Реакции цикла β-окисления подробно Дегидрирование Фермент: гидроксиацил-КоА-дегидрогеназа Кофермент: НАД (из витамина РР, никотиновой кислоты) Продукт: кетоацил-КоА В результате возле β-атома С появлется кетогруппа (вместо ОН-группы) Тиолазная реакция Фермент: тиолаза Кофермент: КоА-SH Продукты: ацил-КоА (короче исходного на 2 атома С) и ацетил-КоА В результате реакции КоА-SH своей SH-группой разрывает связь между соседними атомами С и остается соединенным с тем, у которого в результате 3-й реакции появилась кетогруппа Как следствие, два крайних атома С отделяются от остальной жирной кислоты в форме ацетил-КоА

Особенности β-окисления ненасыщенных ВЖК β-окисление происходит как обычно до тех пор, пока очередь не дойдет до той части молекулы, в которой стоит двойная связь Получается, что очередной цикл β-окисления начинается со второго метаболита (еноил-КоА). Сначала потребуется дополнительный фермент – изомераза – который изменит конфигурацию двойной связи Следовательно, в этом цикле не образуется ФАДН2 Следующие циклы протекают так же, как обычно (если дальше нет двойных связей) Таким образом, если есть одна двойная связь, то получаем на 1 ФАДН2 меньше по сравнению с насыщенной ВЖК с тем же количеством С (например, для олеиновой получим на 1 ФАДН2 меньше, чем для стеариновой) В случае, если двойных связей больше 2, окисление может протекать разными путями с привлечением дополнительных ферментов. Это связано: с необходимостью изомеризации по двойным связям в некоторых случаях требуется восстановление двойных связей с использованием НАДФН Поэтому в случае полиненасыщенных жирных кислот нельзя дать простой ответ на вопрос о том, каков будет энергетический выход при их полном окислении

Окисление жирной кислоты с одной двойной связью 3 первых цикла β-окисления проходят без модификаций (волнистыми линиями показаны связи, которые расщепляются в результате этих трех циклов) Четвертый цикл начинается с метаболита, в котором уже есть двойная связь Однако эта связь находится в цис-конфигурации Чтобы β-окисление продолжалось, нужно перевести эту связь в транс-конфигурацию (иначе фермент просто не подействует на этот метаболит) Дополнительный фермент (изомераза) меняет конфигурацию связи с цис на транс Далее циклы β-окисления протекают как обычно

Особенности β-окисления ВЖК с нечетным числом С При β-окислении ВЖК с четным числом С в результате последнего цикла β-окисления получается 2 ацетил-КоА (так как четное число С можно разделить на 2 без остатка) В результате последнего цикла β-окисления ВЖК с нечетным числом С получается 1 ацетил-КоА (2С) + 1 пропионил-КоА (3С) Пропионил-КоА должен быть включен в ЦТК: Карбоксилирование пропионил-КоА (фермент: пропионил-КоА-карбоксилаза, кофермент: биотин) с образованием метилмалонил-КоА Изомеризация метилмалонил-КоА в сукцинил-КоА (при участии витамина В12) Получение сукцинил-КоА из пропионил-КоА при β-окислении ВЖК с нечетным числом С – пример анаплеротической реакции (реакции, в результате которых происходит пополнение метаболитов ЦТК)

При окислении ВЖК с нечетным числом С в результате последнего цикла β-окисления образуется пропионил-КоА (3С) Сначала пропионил-КоА карбоксилируется Фермент: пропионил-КоА-карбоксилаза Кофермент: биотин Образовавшийся промежуточный продукт изомеризуется Фермент: метилмалонил-КоА-эпимераза В результате второй реакции изомеризации образуется сукцинил-КоА Фермент: метилмалонил-КоА-мутаза Кофермент: В12 Таким образом, при окислении ВЖК с нечетным числом С образуется 1 молекула сукцинил-КоА, которая идет в ЦТК

Синтез вжк

Схема: Схема: Функция: запасание энергии Локализация в клетке: цитозоль Тканевая локализация: все клетки, в особенности печень и адипоциты (жировая ткань)

Общая схема синтеза ВЖК Непосредственным источником атомов С для синтеза ВЖК является малонил 2 атома С из малонила поочередно добавляются, пока ВЖК не достигнет нужно длины Каждый раз для присоединения 2 С из малонила происходят несколько реакций Эти реакции постоянно повторяются и по своей сути они аналогичны реакциям β-окисления, но идут в обратном направлении Фермент, синтезирующий ВЖК, называется «синтаза ВЖК». Он устроен сложно, но чтобы понять, как синтезируется жирная кислота, нужно немного представлять его структуру В частности, нужно обратить внимание на два атома S, которые видны на схеме. Каждый из них находится в активном центре фермента и связан либо с растущей цепью ВЖК, либо с малонилом. Та часть, которая показана коричневым, называется АПБ (ацил-переносящий белок)

Этапы Превращение ацетил-КоА в малонил-КоА (карбоксилирование = присоединение карбоксильной группы): Фермент: ацетил-КоА-карбоксилаза (регуляторный фермент синтеза ВЖК) Кофермент: биотин (витамин Н) Требует затраты АТФ Присоединение малонил-КоА к растущей цепи жирной кислоты и дальнейшие реакции. Конечный продукт этого этапа –пальмитиновая кислота (С16) Элонгация и десатурация (синтез более длинный и ненасыщенных ВЖК)

1 этап: синтез малонил-КоА На следующем этапе малонил-КоА принимает участие в синтезе ВЖК, входя в ее состав Любая ВЖК синтезируется путем последовательного присоединения двухуглеродных фрагментов, источниками которых является малонил-КоА Поэтому большинство ВЖК в организме содержат четное число атомов С (16, 18, 20, …)

Присоединение малонил-КоА к растущей цепи жирной кислоты и дальнейшие реакции Фермент: синтаза ВЖК. Состоит из нескольких доменов, каждый их которых катализирует одну из реакций синтеза ВЖК Один из доменов синтазы ВЖК называется АПБ. АПБ = ацилпереносящий белок. К нему (через атом S) прикреплены промежуточные метаболиты во время синтеза ВЖК. Этап включает в себя 4 реакции, которые происходят последовательно (цикл синтеза ВЖК) 1 атом С уходит в форме СО2. Таким образом, присоединяется только 2 атома С Последовательность метаболитов: (Ацетил-КоА → малонил-КоА )→ кетоацил-АПБ → оксиацил-АПБ → еноил-АПБ → ацил-АПБ После завершения каждого цикла присоединяется еще один малонил-АПБ, и все реакции повторяются Синтез останавливается, когда ВЖК достигает длины 16С (то есть конечный продукт синтеза = пальмитиновая кислота. Для ее синтеза необходимо 8 ацетил-КоА)

Подробная схема присоединения каждый 2 атомов С к ВЖК во время ее синтеза R – углеводородный хвост кислоты После каждого цикла кислота удлиняется на 2 атома С Поэтому ацил, который получается в конце каждого цикла на 2 атома С длиннее того ацила, который вступил в цикл Новый малонил реагирует с ВЖК, синтезированной в предыдущих циклах. От малонила отщепляется карбоксильная группа (уходит в форме СО2), а оставшиеся 2 С присоединяются к ВЖК, синтезированной в предыдущих циклах. Образуется промежуточный метаболит – кетоацил-АПБ Кетоацил восстанавливается до гидроксильной группы – образуется промежуточный метаболит гидроксиацил-АПБ. Используется кофермент НАДФН (из пентозофосфатного пути) Гидроксильная группа уходит в форме воды, появляется двойная связь. Образуется промежуточный метаболит еноил-АПБ Двойная связь восстанавливается до полностью насыщенной. Обарзуется ацил-АПБ, который длиннее исходного на 2 атома С. Используется НАДФН Ацил снова вступает в цикл удлинения, если только он не достиг 16 атомов С (пальмитиновая кислота). Если же длина составляет 16 атомов С (пальмитат), то ВЖК отделяется от фермента и подвергается элонгации и десатурации другими ферментными системами

Элонгация и десатурация (синтез более длинных и ненасыщенных ВЖК) Элонгация (удлинение) происходит в митохондриях и гладком ЭПР. Химический механизм идентичен синтезу пальмитата Десатурация (добавление двойных связей) протекает в гладком ЭПР Ферменты млекопитающих не могут ставить двойную связь дальше С-10

Ферменты млекопитающих не могут ставить двойную связь на отрезке между С-10 и дальним концом (ω-концом) ВЖК

Дополнение Источники ацетил-КоА для синтеза ВЖК Источники НАДФ (и сравнение НАДФН и НАДН)

Источники ацетил-КоА для синтеза ВЖК Откуда такой вопрос? Дело в том, что синтез ВЖК происходит в цитозоле, а ацетил-КоА образуется в митохондрии (основной источник ацетил-КоА здесь – превращение пирувата в ацетил-КоА, а источник пирувата – глюкоза, см. гликолиз) Мембрана митохондрии непроницаема для ацетил-КоА. Как ацетил-КоА попасть из митохондрии в цитозоль? В мембране митоходндрии есть белок-транспортер цитрата. Поэтому ацетил-КоА превращается в цитрат, соединяясь с оксалоацетатом (1-я реакция ЦТК). Но дальше цитрат выходит из митохондрии в цитозоль В цитозоле цитрат превращается обратно в окслоацетат и ацетил-КоА Ацетил-КоА идет на синтез ВЖК (и холестерина) Оксалоацетат превращается в малат или пируват, которые возвращаются в митохондрию Этот цикл называется цитрат-малат-пируватный переносчик (= шунт = челнок)

Цитрат-малат-пируватный переносчик Синтез цитрата из ацетил-КоА и оксалоауетата в матриксе митохондрии Перенос цитрата из матрикса в цитозоль Превращение цитрата обратно в оксалоацетат и ацетил-КоА. Ацетил-КоА идет на синтез ВЖК и холестерина Превращение оксалоацетата в малат (яблочный фермент, образование НАДФН) Возвращение малата разными путями обратно в матрикс митохондрии и его превращение в оксалоацетат Таким образом, оксалоацетат постоянно возвращается обратно в матрикс митохондрии, а ацетил-КоА – не возвращается Исходно источником ацетил-КоА в митохондрии является пируват (из глюкозы)

Источники НАДФ (и сравнение НАДФН и НАДН) Что такое: НАДФН = никотинамидадениндинуклеотидфосфат, из витамина РР (никотиновая кислота). От НАДН отличается только наличием фосфатной группы в структуре Источники: НАДФН (восстановленная форма) образуется в пентозофосфатном пути (а также при работе цитрат-малат-пируватного переносчика) Функция: НАДФН используется в реакциях образования сложных веществ из более простых (анаболизм), например в синтезе ВЖК или холестерина из ацетил-КоА НАДФН участвует в защите клетки от активных форм кислорода Сравнение с НАДН: В отличие от НАДФН, НАДН используется в реакциях распада сложных веществ до более простых (катаболизм), например в гликолизе, ЦТК, β-окислении

Сравнение β-окисления и синтеза ВЖК

Синтез холестерина

Схема: Схема: Функция: синтез холестерина (входит в состав мембран, предшественник стероидных гормонов, желчных кислот, витамина D) Локализация в клетке: цитозоль Тканевая локализация: наиболее интенсивно в печени, кишечнике, половых железах

Основной принцип Последовательное соединение молекул, содержащих небольшое количество атомов С На каждом этапе количество атомов С в молекулах становится все больше В итоге из ацетила (2С) получаем большую молекулу холестерина (27С)

4 этапа синтеза холестерина Синтез мевалоновой кислоты Исходное вещество – ацетил-КоА Используется НАДФН Регуляторный фермент – ГМГ-КоА-редуктаза (регулируется концентрацией холестерина) До получения мевалоновой кислоты этот этап полностью совпадает с синтезом кетоновых тел (который происходит в митохондриях, а не в цитозоле) Синтез активированного изопрена (изопентенилпирофосфат) На этой стадии используется АТФ Из активированного изопрена также синтезируются изопреноиды (= терпены = терпеноиды): витамины А, Е, К, кофермент Q Синтез сквалена Циклизация сквалена с образованием ланостерола (1-й циклический продукт в синтезе холестерина) и, затем, холестерина

Этапы синтеза холестерина: конечные продукты 4 этапов Синтез мевалоновой кислоты из ацетил-КоА Синтез активированного изопрена (изопентенилпирофосфат) Синтез сквалена Циклизация сквалена и в конечном итоге образование холестерина

1-й этап: синтез мевалоновой кислоты В первых двух реакциях 3 молекулы ацетил-КоА соединяются между собой (эти две реакции такие же, как и в синтезе кетоновых тел) В результате образуется ГМГ-КоА ГМГ-КоА восстанавливается до мевалоновой кислоты Фермент: ГМГ-КоА-редуктаза (регуляторный) Кофермент: НАДФН

2-й этап: синтез активированного изопрена Обратите внимание на затраты АТФ Посмотрите на структуру двух конечных метаболитов (они оба важны и могут превращаться один в другой в простой реакции изомеризации) Оба активированных изопрена содержат по 5 атомов С (С5 на следующей схеме)

3-й этап: синтез сквалена Благодаря наличию пирофосфатов в каждой из молекул, сначала происходит объединение двух молекул активированного изопрена (конденсация) В результате образуется молекула геранилпирофосфата: С5 + С5 = С10 Снова, благодаря пирофосфатам, один геранилпирофосфат конденсируются с одним активированным изопреном с образованием фарнезилпирофосфата: С10 + С5 = С15 И снова, благодаря пирофосфатам, два фарнезилпирофосфата конденсируются и дают сквален: С15 + С15 = С30 Сквален длинный, нециклический, местами разветвленный

4-й этап: циклизация сквалена, образование ланостерола и, затем, холестерина От сквалена до ланостерола – две реакции Сначала сквален окисляется, а затем циклизуется с образованием ланостерола Циклизацию катализируется один фермент, он не отпускает свой субстрат до тех пор, пока не образуются все 4 цикла ланостерола Для образования холестерина из ланостерола необходимо примерно 20 реакций

Кетоновые (ацетоновые) тела

Схема: Схема: Функция: энергетическая (как источник энергии используются во всех тканях, кроме печени) Локализация в клетке: митохондрии гепатоцитов Тканевая локализация: только печень Когда: Сахарный диабет (1-го типа, т.е. инсулинзависимый) голодание

Структуры кетоновых тел Ацетоацетат и гидроксибутират могут обратимо превращаться друг в друга в одну реакцию. Принципиальной разницы в функции между этими двумя веществами нет Ацетон образуется из ацетоацетата в крови без участия ферментов (неферментативно) Ацетон не может использоваться организмом, выдыхается легкими (на самом деле это упрощенная картина, он используется, но это за пределами курса общей биохимии) По сути ацетоацетат и гидроксибутират состоят из 2 молекул ацетила и являются транспортной формой ацетила в крови

Синтез кетоновых тел Две молекулы ацетил-КоА конденсируются с образованием ацетоацетил-КоА К нему присоединяется третья молекула ацетил-КоА, образуется ГМГ-КоА (см. синтез холестерина) ГМГ-КоА превращается в ацетоацетат (не мевалоновая кислота, как в синтезе холестерина, так как здесь работает другой фермент) Ацетоацетат превращается в гидроксибутират Ацетоацетат превращается в ацетон

Условия образования кетоновых тел в печени Усиление β-окисления приводит к образованию большого количества ацетил-КоА Так как при голодании и сахарном диабете усиливается глюконеогенез из оксалоацетата, то в печени устанавливается дефицит оксалоацетата Из-за этого ацетил-КоА не может вступить в ЦТК (т.к. 1-я реакция – это соединение ацетил-КоА с оксалоацетатом, а он в дефиците) Поэтому ацетил-КоА идет на синтез кетоновых тел

Использование кетоновых тел Из печени кетоновые тела (ацетоацетат и β-гидроксибутират) выделяются в кровь В крови ацетоацетат может неферментативно (без участия фермента) превратиться в ацетон (не используется, выдыхается) Кетоновые тела попадают в ткани (сердце, мышцы, мозг) и там превращаются обратно в ацетил-КоА Ацетил-КоА идет в ЦТК и дает энергию

Реакции превращения кетоновых тел в ацетил-КоА (использование кетоновых тел в качестве источников энергии) Кетоновые тела поступают в клетку (сердечная или скелетная мышца, мозг) Здесь они могут превращаться друг в друга Ацетоацетат в два этапа разбивается на 2 молекулы ацетил-КоА: Сначала образуется ацетоацетил-КоА Затем ацетоацетил-КоА разрывается на 2 молекулы ацетил-КоА Ацетил-КоА идет в ЦТК, где окисляется и дает энергию

Синтез глицерофосфолипидов и триацилглицеролов

Схема: Схема: Функция: Запасающая (ТАГи) Синтез мембранных липидов Локализация в клетке: цитозоль Тканевая локализация: все ткани

Источники глицериновой части в молекулах глицеролипидов: Источники глицериновой части в молекулах глицеролипидов: Глицерин (только в печени, где он может быть фосфорилирован глицеролкиназой) ДАФ или ГАФ из гликолиза (в жировой ткани) Промежуточными веществами в синтезе ТАГ и глицерофосфолипидов являются фосфатидная кислота и ДАГ (диацилглицерол) Для активации полярных групп (этаноламина или холина) перед их присоединением к липиду нужен ЦТФ (цитидинтрифосфат): сначала образуются ЦДФ-холин или ЦДФ-этаноламин Фосфатидилэтаноламин может метилироваться (3 раза, донором метильной группы является S-аденозилметионин = SAM), превращаясь в фосфатидилхолин В составе фосфатидилхолина и фосфатидилэтаноламина холин и этаноламин могут меняться на серин. Получается фосфатидилсерин. Реакция замены обратима

Первый этап синтеза: образование глицериновой части молекул ТАГов и глицерофосфолипидов Возможны 2 способа: ДАФ (метаболит гликолиза) превращается сразу в глицерол-3-фосфат. Этот способ работает во всех тканях Глицерин, получающийся при гидролизе глицеролипидов, может фосфорилироваться. Это происходит только в печени, так как только там есть фермент глицеролкиназа Образовавшийся глицерол-3-фосфат используется как непосредственный источник глицериновой части в молекулах глицеролипидов

Второй этап синтеза: образование фосфатидной кислоты Присоединение к глицерол-3-фосфату первой ВЖК. В клетке ВЖК предварительно соединяется с КоА (активируется), то есть образуется ацил-КоА. На рисунке R = углеводородный хвост кислоты Присоединение к глицерол-3-фосфату второй ВЖК В результате получается фосфатидная кислота

Третий этап: превращение фосфатидной кислоты в ДАГ От фосфатидной кислоты отщепляется фосфат, что приводит к образованию ДАГ (диацилглицерол) Далее ДАГ может использоваться двумя способами. Из него могут синтезироваться: ТАГи. Для этого нужно к свободной ОН-группе добавить еще одну ВЖК (реакция, аналогичная присоединению первых двух ВЖК) Глицерофосфолипиды (см. следующий слайд). Для этого нужно к ОН-группе присоединить полярную группу (холин / этаноламин) с фосфатом

Раздвоение метаболического пути: синтез ТАГов и глицерофосфолипидов Для того, чтобы полярная группа (холин / этаноламин) присоединилась, сначала происходит ее активация Для этого холин / этаноламин фосфорилируются Затем к ним присоединяется цитидиновый нуклеотид (реакция с ЦТФ) Наконец, с активированной полярной группой реагирует ДАГ (см. его образование на предыдущем слайде) Таким образом, получается глицерофосфолипид. Реакции для холина и этаноламина аналогичны Обратите внимание на участие нуклеотида (ЦТФ) в процессе синтеза фосфолипидов

Общая (упрощенная) схема образования глиферофосфолипидов, начиная с ДАГ

Транспорт липидов в организме

Липопротеины (ЛП) Простые липиды, например ВЖК, могут транспортироваться в крови в комплексе с альбумином. Но для транспорта большого количества липидов такой вариант не подходит Так как липиды нерастворимы в сыворотке крови, то и простой выброс их из органа в кровь не позволит эффективно их транспортировать Поэтому из липидов сначала (в клетках, где они синтезированы) образуются специальные частицы – ЛП Они хорошо растворимы в сыворотке крови благодаря своей структуре

Структура ЛП По форме – везикулы (пузырьки, шарики) Снаружи – оболочка из одного слоя фосфолипидов (полярная часть смотрит наружу, гидрофобные хвосты - внутрь) Внутри – плохо раствримые в воде ВЖК, ТАГи, холестерин В оболочку интегрирован белок (апобелок): Улучшает растворимость ЛП Обеспечивает узнавание ЛП клеткой, для которой ЛП предназначен (через рецептор или ЛП-липазу) Активирует ЛП-липазу на поверхности клетки, благодаря которой клетка получает липиды из ЛП

Липопротеин – другая форма транспорта ВЖК (и вообще липидов) в крови Внутри липопротеина находятся ВЖК и ТАГи Клетка захватывает липопротеин, а потом либо поглощает его целиком, либо с помощью специального фермента (липопротеинлипаза) вытаскивает из него ВЖК, входящие в состав ТАГов

Типы ЛП ХМ (хиломикроны): транспорт липидов из кишечника в ткани (прежде всего, жировую и мышечную). Образуются в кишечнике, содержат пищевые липиды ЛПОНП (ЛП очень низкой плотности): транспорт липидов, синтезированных в печени, в ткани ЛПНП (ЛП низкой плотности): транспорт холестерина в ткани. Образуются из ЛПОНП ЛПВП (ЛП высокой плотности): транспорт холестерина из тканей в печень. Забирают холестерин из тканей.

Роль в развитии атеросклероза Атерогенные («плохой холестерин»): ЛПОНП и ЛПНП. При увеличении их концентрации увеличивается вероятность развития атеросклероза Антиатерогенные («хороший холестерин»): ЛПВП. При увеличении их концентрации снижается вероятность развития атеросклероза

эйкозаноиды

Гормоноподобные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты (С20:4). В структуре есть атом О, циклы и двойные связи Гормоноподобные вещества, синтезируемые из арахидоновой кислоты (С20:4). В структуре есть атом О, циклы и двойные связи Группы: Простагландины (регуляция сокращения гладкой мускулатуры) Простациклины (предотвращают активацию тромбоцитов) Тромбоксаны (регулируют свертывание крови) Лейкотриены (регуляция поведения лейкоцитов) Все вместе эйкозаноиды регулируют воспалительную реакцию

Синтез Арахидоновая кислота не содержится в клетках в свободном виде, а входит в состав фософлипидов мембраны. Для того, чтобы она стала доступной для синтеза эйкозаноидов, ее необходимо отрезать от фосфолипида. Это делает фосфолипаза А2 После этого синтез эйкозаноидов осуществляется 2 ферментами, в зависимости от типа эйкозаноида: ЦОГ (циклооксигеназа): синтезирует простагландины, тромбоксаны и простациклины ЛОГ (липоксигеназа): синтезирует лейкотриены Противовоспалительные препараты (ПВП) подавляют синтез эйкозаноидов НПВП (нестероидные ПВП, например аспирин, ибупрофен, напроксен) ингибируют ЦОГ СПВП (стероидные ПВП, например глюкокортикоиды) ингибируют фосфолипазу А2

Группы эйкозаноидов (простагландины, тромбоксаны и лейкотриены), синтезируемых из арахидоновой кислоты НПВП = нестероидные противовоспалительные препараты