Лимфопролиферативные заболевания презентация

Лимфопролиферативные заболевания 5 курс профессор Моисеев С.И.

Общая схема кроветворения

Этапы созревания лимфоцитов костный мозг стволовая клетка – клетка предшественница В-лимфоцит Т-лимфоцит лимфоузлы тимус селезенка скопления лимфоидной ткани

Этиопатогенез лимфопролиферативных заболеваний Предрасполагающие факторы: хроническая антигенная стимуляция,   иммунодефицит и вирусные инфекции. Первичное онкогенное событие, запускающее развитие опухоли: Генетические нарушения Примерами первичных онкогенных событий являются транслокации t(8;14), t(2;8) и t(8;22) при лимфоме Беркитта; t(11;14) при лимфоме из клеток мантийной зоны; t(14;18) при фолликулярной лимфоме. Вторичное онкогенное событие -генетические нарушения, появляющиеся в ходе прогрессии опухоли и отягчающие ее течение. Вторичные генетические нарушения при лимфомах сравнительно однообразны по последствиям: в большинстве случаев повреждаются гены, регулирующие клеточный цикл, что усиливает пролиферацию клеток.      В каждом случае лимфатической опухоли клиническая картина и прогноз зависят от следующих факторов: из какой субпопуляции лимфоцитов и где возникла эта опухоль, а также какие онкогенные события в ней произошли.

Генетические повреждения при лимфомах можно подразделить на две крупные категории: активация протоонкогенов и инактивация генов–супрессоров опухолевого роста.   Генетические повреждения при лимфомах можно подразделить на две крупные категории: активация протоонкогенов и инактивация генов–супрессоров опухолевого роста.   Ведущим механизмом активации протоонкогенов при лимфатических опухолях являются хромосомные транслокации.

Хромосомные нарушения при различных НХЛ

При созревании от костно-мозговой клетки-предшественницы лимфопоэза до плазматической клетки, геном В-лимфоцитов подвергается многочисленным перестройкам в ходе трех основных процессов: При созревании от костно-мозговой клетки-предшественницы лимфопоэза до плазматической клетки, геном В-лимфоцитов подвергается многочисленным перестройкам в ходе трех основных процессов: перестройки генов иммуноглобулинов, соматической гипермутации, сдвига изотипа. Эти перестройки создают основу для возникновения лимфатических опухолей.

Главная особенность лимфомагенеза в преобладании среди хромосомных нарушений транслокаций с участием локусов генов иммуноглобулинов. Главная особенность лимфомагенеза в преобладании среди хромосомных нарушений транслокаций с участием локусов генов иммуноглобулинов.

Классификация ВОЗ лимфопролиферативных заболеваний

Классификация ВОЗ лимфопролиферативных заболеваний (2) В-клеточные лимфопролиферативные процессы с неопределенным опухолевым потенциалом Лимфоматоидный гранулематоз Посттрансплантационное лимфопролиферативное заболевание, полиморфноклеточный тип

В-клеточные лимфопролиферативные заболевания, не вошедшие в классификацию ВОЗ В-крупноклеточная лимфома Первичный амилоидоз (AL) Болезнь тяжёлых цепей Внутрисосудистая

В-клеточный хронический лимфолейкоз - моноклональная пролиферация CD5-позитивных зрелых В-лимфоцитов с первичным поражением костного мозга и вовлечением лимфоидных органов В-клеточный хронический лимфолейкоз - моноклональная пролиферация CD5-позитивных зрелых В-лимфоцитов с первичным поражением костного мозга и вовлечением лимфоидных органов

Хронический лимфолейкоз Наиболее часто встречающийся лейкоз в западной Европе (30% всех лейкозов, в Азии – 2-5%) Медиана возраста 65 лет М/ж 1,5 : 1,0 Семейные случаи болезни (4-5% среди ближайших родственников) Диагноз обычно устанавливается при асимптомном течении Лимфоаденопатия, спленомегалия, инфекции Иммунные нарушения (гипогаммаглобулинемия, Т- и NK- клеточные дефекты)

Критерии диагноза В-ХЛЛ (NCI - sponsored СLL Working group USA) Абсолютный лимфоцитоз в крови более 5х109/л с преобладанием малых зрелых лимфоцитов и менее 55% пролимфоцитов. Наличие на клетках В – линейных дифференцировочных антигенов (CD19, CD20, CD23, CD24) и CD5. Более 30% ядерных клеток в костном мозге должны составлять ХЛЛ лимфоциты

Хронический лимфолейкоз SmIg (k / λ+) характерна слабая экспрессия

Алгоритм диагностики В-ХЛЛ

ХЛЛ. Увеличение морфологически зрелых лимфоцитов в крови

Гистологическая картина костного мозга при ХЛЛ

Наиболее типичные хромосомные нарушения при В- ХЛЛ

Классификация В-ХЛЛ

Симптомы, требующие дифференциального диагноза с другими заболеваниями Лейкоцитоз Лимфоцитоз Гипогаммаглобулинемия / иммунодефицит, частые инфекции Лимфоаденопатия Увеличение селезенки и печени Симптомы опухолевой интоксикации (повышение температуры) Развитие цитопений (анемии, тромбоцитопении) Аутоимунные осложнения

Дифференциальный диагноз ХЛЛ (1) Инфекции туберкулез Вирусные (инфекционный мононуклеоз, EBV, CMV, бруцеллез) Гиперактивная малярия со спленомегалией Воспалительные и системные заболевания соединительной ткани СКВ Саркоидоз Реакция на прием лекарственных веществ

Дифференциальный диагноз ХЛЛ (2) Опухолевые заболевания В-клеточные Пролимфоцитарный лейкоз Лейкемическая фаза неходжкинских лимфом - лимфома из клеток мантийной зоны - фолликулярная мелкоклеточная лимфома с расщепленными лимфоцитами - крупноклеточная лимфома - лимфома селезенки - лимфома из клеток маргинальной зоны Волосатоклеточный лейкоз Макроглобулинемия Вальденстрема

Дифференциальный диагноз ХЛЛ (3) Опухолевые заболевания Т-клеточные Пролимфоцитарный лейкоз Лейкемическая фаза неходжкинских лимфом - Т-клеточная лейкемия/лимфома взрослых - синдром Сезари - периферическая Т-клеточная лимфома - крупноклеточная лимфома Лейкоз/лимфома из крупногранулярных лимфоцитов

Выживаемость больных ХЛЛ А стадии в зависимости от стабильного и прогрессирующего течения

Определение группы риска пациентов

Общая выживаемость больных ХЛЛ стадии А по Binet в зависимости от наличия соматической мутации генов, ответственных за синтез вариабельного участка тяжелой цепи иммуноглобулинов

Выживаемость больных ХЛЛ без прогрессии в зависимости от хромосомных нарушений

Выживаемость без лечения больных ХЛЛ Rai 0 cтадии в зависимости от CD38+ экспрессии

Выживаемость больных ХЛЛ в зависимости от IgVH мутации и CD38 экспрессии

Прогностическое значение соматической мутации и CD38+ при ХЛЛ mut JgVн(-) CD38+ выживаемость 8 лет mut JgVн(+) CD38- выживаемость 25 лет Другие сочетания 15 лет

Основные показания для начала терапии больных ХЛЛ Перспектива выполнения ТСК (молодой возраст) Прогрессирующая анемия и тромбоцитопения Появление симптомов опухолевой интоксикации Нарастающая лимфаденопатия, симптомы сдавления Нарастающая гепатоспленомегалия Учащение инфекционных осложнений Быстрое нарастание числа лимфоцитов в крови ( время удвоения < 6 месяцев)

Факторы, влияющие на выбор терапии больных ХЛЛ Возраст ≤ 60 лет, соматический статус?, сопутствующие заболевания? Группа высокого риска (17р13 делеция или р53 мутация; 11q22-q23 делеции и отсутствие мутации IgVH; отсутствие мутации IgVH ± 12q трисомия ± ZAP70 ± CD38+) Группа стандартного риска

Методы лечения ХЛЛ Хлорбутин ± преднизолон СНОР, САР Флударабин (кладрибин, пентостатин) Флударабин+циклофосфамид Флударабин+ритуксимаб флударабин+циклофосфамид+ ритуксимаб Флударабин + циклофосфамид + митоксантрон Флударабин+ алемтузумаб Трансплантация стволовых клеток леналидомид

Критерии полной ремиссии ХЛЛ Отсутствие лимфаденопатии, спленомегалии, гепатомегалии по данным КТ Отсутствие В симптомов Нормальные показатели периферической крови (нейтрофилы > 1,5х109/л, тромбоциты > 100х109/л, гемоглобин > 110 г/л Нормальные показатели миелограммы (нормоклеточность костного мозга, количество лимфоцитов < 30%) Отсутствие нодулярных скоплений лимфоцитов в костном мозге по данным трепанобиопсии Отсутствие признаков МРБ (ПЦР, иммунофенотипирование)

Роль трансплантации стволовых клеток в лечении ХЛЛ

Тактика лечения больных ХЛЛ на постремиссионном этапе После достижения ПР в группе низкого риска наблюдение В группе высокого риска оценка молекулярной ремиссии. При отсутствии молекулярной ремиссии консолидация с помощью иммунотерапии, трансплантации стволовых клеток или прием леналидомида

Потенциальные мишени для патогенетического лечения ХЛЛ (N.E.Kay e.a.,2002)

Волосатоклеточный лейкоз – лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся появлением в крови или костном мозге ≥10% характерных патологических мононуклеарных клеток с отростками цитоплазмы и развитием одно-, двух- или трехростковой цитопении Волосатоклеточный лейкоз – лимфопролиферативное заболевание, характеризующееся появлением в крови или костном мозге ≥10% характерных патологических мононуклеарных клеток с отростками цитоплазмы и развитием одно-, двух- или трехростковой цитопении

Иммунофенотип В-клеточных лимфопролиферативных заболеваний

Лабораторные признаки при волосатоклеточном лейкозе Количество “волосатых” клеток в крови или костном мозге ≥ 10% Лейкопения Гранулоцитопения Моноцитопения Тромбоцитопения Анемия Снижение клеточности и фиброз костного мозга Цитохимия: высокая кислая фосфатаза, резистентная к ингибиции тартратом натрия Инверсия 5 хромосомы Нарушение продукции ИЛ-3, ИЛ-6, Г-КСФ, ГМ-КСФ Отсутствие гипогаммаглобулинемии, возможна гиперпарапротеинемия

Клинические проявления при волосатоклеточном лейкозе Симптомы анемии Частые тяжелые инфекции Геморрагический синдром Выраженная спленомегалия Умеренная гепатомегалия, лимфаденопатия Аутоимунные осложнения (васкулиты, артриты, узловатая эритема)

Лечение волосатоклеточного лейкоза Аналоги пуриновых нуклеозидов (пентостатин, кладрибин) - 87-100% полных ремиссий, 5 летняя безрецидивная выживаемость – 75% α-интерферон - 10-65% полных ремиссий. Общая 5 летняя выживаемость – 89% Спленэктомия Кортикостероиды Химиотерапия Профилактика и лечение инфекционных осложнений!

Лимфомы Неходжкинские лимфомы 70-88% Ходжкинские лимфомы 12-30% В мире – 4,5 млн. больных Ежегодно погибает 300000 человек Рост заболеваемости 3-7% в год В России ежегодно заболевает 25000 человек.

Неходжкинские лимфомы Клинические проявления обусловлены: Наличием опухолевого очага - увеличение лимфоузлов - поражение различных органов (кожи, легких, желудка, кишечника, печени, головного и спинного мозга …) 2. Симптомами опухолевой интоксикации

Наружные лимфоузлы при неходжкинских лимфомах Эластической, затем плотной консистенции Без местных признаков воспаления Не спаяны с окружающими тканями Склонны к образованию конгломератов Часто локализованы в одной области, увеличены не симметрично

Локализация первичных проявлений при неходжкинских лимфомах Периферические лимфоузлы Органы брюшной полости (диспептические проявления аппендицит симптомы кишечной непроходимости) Переднее средостение, внутригрудные лимфоузлы (кашель симптомы сдавления дыхательных путей и верхней полой вены поражение плевры и перикарда) Поражение глотки и миндалин Поражение кожи и слизистых

Симптомы опухолевой интоксикации Необъяснимая потливость Повышение температуры тела Похудание (≥10%) Вялость, утомляемость, снижение аппетита

Диагностический алгоритм при неходжкинских лимфомах Врачебный осмотр и сбор анамнеза Клинический анализ крови, биохимический анализ крови Биопсия лимфоузла или пораженного органа с последующим морфологическим, иммунологическим, цитогенетическим исследованием Лучевая диагностика (рентгенография, компьютерная томография, магнитно-резонансная томография). Ультразвуковое исследование имеет вспомогательное значение Цитологическое и гистологическое исследование костного мозга

Определение стадий заболевания по Энн Эрбор Стадия I Поражение одиночного регионарного лимфатического узла или одиночная локализация процесса за пределами лимфатического узла. Стадия II Поражение двух или более регионарных лимфатических узлов, расположенных по одну сторону диафрагмы. Может также включать внелимфатическую локализацию процесса (стадия НЕ). Стадия III Поражение регионарных лимфатических узлов или внелимфатическая локализация процесса по обе стороны диафрагмы. Стадия IV Диссеминированное поражение одного или более органов, расположенных за пределами лимфатического региона, с наличием или отсутствием поражения лимфатического

МРТ. Лимфома средостения с прорастанием в ткань легкого

Магнитно-резонансная томография Лимфома легкого

Компьютерная томография. Множественное очаговое поражение легких лимфома

Лимфома желудка

Лимфома желудка эндоскопически представляется как распространенная крупнобугристая опухоль с признаками инфильрации, изъязвлениями, фибринозными наложениями

Обширная опухоль желудка, оказавшаяся лимфомой

Неходжкинская лимфома

Т-клеточная лимфома кожи

Т-клеточная лимфома кожи

Неходжкинские лимфомы низкой степени злокачественности В-клеточные Фолликулярная НХЛ (I-II степени) Диффузная лимфоцитарная НХЛ Экстранодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны лимфоидной ткани, ассоциированной со слизистыми оболочками (MALT-лимфома) Селезеночная лимфома маргинальной зоны Нодальная В-клеточная лимфома маргинальной зоны с моноцитоидными клетками Т-клеточные Грибовидный микоз/синдром Сезари

Неходжкинские лимфомы высокой степени злокачественности В-клеточные Диффузная крупноклеточная НХЛ НХЛ Беркитта и беркитоподобные Т-клеточные Лимфобластная лимфома/лейкемия Периферические Т-клеточные НХЛ Анапластическая крупноклеточная НХЛ Ангиоиммунобластная НХЛ

Лечение НХЛ Основа лечения НХЛ – химиотерапия и лучевая терапия (при некоторых формах I-IIстадиях) СОР, COAP ± ритуксимаб СНОР 14, 21 ± ритуксимаб FMD, FM ± ритуксимаб BACOP MOPP CAP, PACE EPOCH ± ритуксимаб Дополнительные методы: лучевая терапия, радиоиммунотерапия(Zevalin, Bexxar), трансплантация стволовых клеток

Грибовидный микоз является самой частой злокачественной лимфомой кожи. Грибовидный микоз является самой частой злокачественной лимфомой кожи. Начальная стадия характеризуется появлением медленно прогрессирующих "экзематоидных" пятен. При переходе в так называемую бляшечную стадию элементы уплотняются и становятся ощутимыми для пальпации. При прогрессировании заболевания развивается опухолевая стадия, манифестирующая светло-красными или коричневато-красными узлами с наклонностью к изъязвлению. Процесс не обязательно последовательно проходит все три стадии, возможен непоследовательный переход и возможно начало грибовидного микоза с опухолевой стадии

Синдром Сезари - сочетание эритродермии, сопровождающейся зудом, генерализованной лимфаденопатии, а также наличие атипичных лимфоцитов (клетки Сезари) при лейкоцитозе в периферической крови. Синдром Сезари - сочетание эритродермии, сопровождающейся зудом, генерализованной лимфаденопатии, а также наличие атипичных лимфоцитов (клетки Сезари) при лейкоцитозе в периферической крови. Заболевание рассматривается как лейкемический вариант грибовидного микоза. Лейкоцитоз обычно составляет от 10.000 до 50.000 . Типичным проявлением являются рефрактерный к терапии ладонно-подошвенный кератоз, а также диффузная алопеция. Прогноз более плохой, чем при грибовидном микозе.

Атипичный лимфоцит (клетка Сезари)

B-клеточные лимфомы кожи B-клеточные лимфомы кожи В отличие от T-клеточных лимфом, B-клеточные лимфомы, составляющие примерно 25 % от всех кожных лимфом, характеризуются относительно однотипным клиническим течением. Клинически чаще всего проявляются быстро растущей одиночной опухолью. Внекожные проявления в основном отсутствуют, поэтому смертность невысока.

Лечение лимфом кожи Стадии Ia-IIa PUVA –терапия ± α-интерферон Местная рентгенотерапия (лучевая) или химиотерапия (кармустин) Ретиноиды (ацитретин) Монотерапия метотрексатом Стадии IIb-IVb PUVA –терапия + α-интерферон α-интерферон + ацитретин + лучевая терапия Химиотерапия (моно- поли-) ИЛ-2

Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, ходжскинская лимфома) - первичное опухолевое заболевание лимфоидной ткани. Возникает локально в одном из органов лимфоидной системы, в дальнейшем происходит диссеминация процесса в другие лимфатические узлы и внутренние органы. Характеризуется наличием в пораженных лимфоузлах клеток Березовского – Штенберга (Рида-Штенберга), клеток, экспрессирующих CD30+, CD15+, и не экспрессирующих иммуноглобулины Лимфогранулематоз (болезнь Ходжкина, ходжскинская лимфома) - первичное опухолевое заболевание лимфоидной ткани. Возникает локально в одном из органов лимфоидной системы, в дальнейшем происходит диссеминация процесса в другие лимфатические узлы и внутренние органы. Характеризуется наличием в пораженных лимфоузлах клеток Березовского – Штенберга (Рида-Штенберга), клеток, экспрессирующих CD30+, CD15+, и не экспрессирующих иммуноглобулины

Клетки Штенберга-Рида CD15+

Морфологические варианты лимфогрануломатоза

Лечение лимфогрануломатоза Химиотерапия/Лучевая терапия 36-40 Гр ( I – IIa стадии) Химиотерапия ( IIа –IVb стадии) Химиотерапия + лучевая терапия(20-40 Гр) Трансплантация стволовых клеток

Схемы химиотерапии лимфогрануломатоза АВVD BEACOPP МОРР СОРР Dexa-BEAM BEAM

Эффективность лечения лимфогрануломатоза III-IVст (V. Diehl et al, 2003)

Множественная миелома Множественная миелома – лимфопролиферативное заболевание, морфологическим субстратом которого являются плазматические клетки, продуцирующие моноклональный иммуноглобулин. Плазмоклеточная опухоль, характеризующаяся деструктивным поражением скелета, развитием почечной недостаточности, анемии и гиперкальциемии.

По классификации REAL, миелома относится к лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. По классификации REAL, миелома относится к лимфоидным опухолям низкой степени злокачественности. Множественная миелома составляет 1% онкологических заболеваний и 10 % гемобластозов. Средний возраст больных - 69 лет.

Диагностические критерии множественной миеломы ( требуется наличие всех трех) 1. Моноклональные плазматические клетки в костном мозге >10% илиналичие доказанной при биопсии плазмацитомы 2. Присутствие моноклонального белка в сыворотке и/или моче ( если моноклональный белок не выявляется ( несекретирующая миелома), требуется более 30% плазматических клеток и/или плазмоцитома) 3. Связанные с миеломой органные дисфункции (CRAB): Гиперкальциемия >10,5 мг/л или верхняя граница нормы Почечная недостаточность с креатинином > 2 мг/дл Анемия с гемоглобином менее 100 г/л или на 20 г /л ниже нормы Литические поражения костей или остеопороз

Иммунофенотип миеломных клеток При множественной миеломе в костном мозге можно выделить два варианта фенотипа миеломных клеток: первый – с иммунофенотипом СD138+++,CD38+++,CD19-, слабой экспрессией CD40+ и высокой экспрессией CD56+++, второй – с тем же фенотипом по CD138, CD38, CD19 и CD40, но слабой экспрессией CD56+. Экстрамедуллярные миеломные клетки имеют несколько иной фенотип:CD138+++,CD38+++,CD19-, CD28+ со слабой экспрессией CD56.

Клинические проявления миеломы

Лабораторные исследования при миеломе Полный клинический анализ крови, СОЭ Биохимическое исследование сыворотки крови с оценкой: общего белка и белковых фракций ( электрофорез) , мочевины, креатинина, мочевой кислоты, кальция Суточная потеря белка с мочой, электрофорез белков мочи Общий анализ мочи, определение белка Бенс-Джонса Протромбиновое время, АПТВ

Электрофорез –иммунофиксация (сыворотки или концентрированной мочи) Электрофорез –иммунофиксация (сыворотки или концентрированной мочи) Количественная оценка уровня иммуноглобулинов сыворотки крови Рентгенологическое исследование костей, КТ, МРТ, ПЭКТ, сцинтиграфия костей скелета, денситометрия Аспирационная биопсия костного мозга, трепанобиопсия СРБ, в2-микроглобулин, ЛДГ, ИЛ-6 Цитогенетическое исследование Определение пролиферативного индекса и количества Ki-67-положительных плазматических клеток

1. Симптоматическая миелома. 2. Вялотекущая миелома. 3. Плазмоклеточный лейкоз. 4. Несекретирующая миелома. 5. Остеосклеротическая миелома. Б) Плазмацитома. 1. Солитарная плазмацитома костей. 2. Экстрамедуллярная плазмацитома. Множественная миелома (IgG, IgA, IgD, IgЕ и свободные легкие цепи Каппа или Ламбда).

Иммунохимические варианты множественной миеломы

Стадии множественной миеломы по Durie/Salmon.

Прогностические факторы при множественной миеломе Возраст Соматический статус Β2-микроглобулин Альбумин сыворотки Креатинин сыворотки Лактатдегидрогеназа СРБ Уровень гемоглобина в крови Количество тромбоцитов Пролиферативный индекс Наличие плазмобластов Гиподиплоидия/делеция 13 Наличие экстрамедуллярных очагов (МРТ,РЭТ)

Моноклональный образец М-протеина сыворотки при денситометрии после электрофореза на агарозном геле. Пик в гамма-фракции.

А- рентгенограмма, В- мультидетекторная КТ (МДКТ), С- магнитнорезонансная томография (МР)

Плазматические клетки в костном мозге больного множественной миеломой

Лечение осложнений миеломы

Макроглобулинемия Вальденстрема. Макроглобулинемия Вальденстрема. Характеризуется наличием моноклонального иммуноглобулина М (PIgM), высокой вязкостью сыворотки крови и геморрагическим синдромом без тромбоцитопении. МВ хронический лейкоз В-клеточной природы, морфологически представленный лимфоцитами, плазмоцитами и всеми переходными формами клеток и характеризующийся продукцией PIgM. В отличие от ММ часто встречается фиброз стромы костного мозга, нередко значительно выраженный. Иммунофенотип – экспрессируют РIgM как на своей поверхности sIgM, так и внутри цитоплазмы сIgM, а также CD19, CD20, CD22, CD79a, CD10 и др. В отличии от нормальных пентамерных молекул секретируются моно- , ди-, тетрамеры IgM в разных соотношениях Из кариологических изменений наиболее часто встречаются изменения хромосом 10,11,12,20, более редка – t (8;14), t (14;18) в результате чего происходит активация c-myc или bcl-2-онкогенов

Клиническая манифестация макроглобулинемии Вальденстрема

Признаки синдрома гипервязкости Кровотечение из носа и десен, реже – желудочно-кишечные и послеоперационные) Пурпура Нарушения зрения (размытые границы или потеря зрения) Ретинопатия: ретинальные кровоизлияния или экссудация Сосудистая дилятация и сегментация Отек соска зрительного нерва Тромбоз вены сетчатки Отек соска зрительного нерва Головная боль, головокружение Потеря слуха Атаксия, парестезии Сомноленция, потеря сознания, кома Диплопия, геморрагический инсульт Сердечная недостаточность

Лечение макроглобулинемии Вальденстрема Плазмаферез – с возмещением альбумином и растворами , особенно для пожилых пациентов Алкилирующие агенты: хлорбутин (0,3 мг/кг дн 7 дней каждые 6 нед), мелфалан, циклофосфан в сочетании или без ГКС ( 40мг/м2), протокол М2, CHOP ИФ-а – 1-3 MU 3 раза в нед. Аналоги нуклеозидов: флюдарабин ( 25 мг/м2 в/в дни 1-4 каждые 4 нед), кладрибин (2-хлородещксиаденозин) 0,12 мг/кг дн 2х часовой в/в инфузией дни1-5 Высокодозная химиотерапия с поддержанием ПСКК Сплленэктомия Ритуксимаб