Детоксикация ксенобиотиков презентация

Детоксикация ксенобиотиков Каленкович Татьяна

Ксенобиотики (чужеродные вещества) – вещества, поступающие из окружающей среды и не используемые в организме 1. Продукты хозяйственной деятельности человека (промышленность, сельское хозяйство и др.) 2. Вещества бытовой химии (моющие средства, пестициды, парфюмерия и др.) 3. Вулканы и природные выбросы 4. Большинство лекарств

Детоксикация ксенобиотиков. Гидрофильные ксенобиотики выводятся с мочой в неизменном виде. Гидрофобные ксенобиотики могут задерживаться в тканях и застревать в мембранах клеток. Для удаления ненужных для организма веществ в процессе эволюции выработались механизмы их детоксикации. Всю последовательность реакций по детоксикации ксенобиотиков можно разделить на две фазы: химическую модификацию, связанную с приданием токсическим соединениям гидрофильных свойств, которые облегчают их солюбилизацию, т.е. растворение. Это происходит путем образования или введения в состав молекул групп ОН, NH2 и др.; ковалентную конъюгацию, ведущую к образованию транспортных форм ксенобиотиков и способствующую их выведению из организма.

Совсем недавно был постулирован другой механизм экскреции ксенобиотиков путем их непосредственного вы­ведения из клетки с помощью Р-гликопротеинов или с по­мощью резистентных белков с низкой специфичностью. Дальнейшая судьба экскретируемых ксенобиотиков состоит в связывании их с альбумином плазмы крови или лиганди-ном, которые уменьшают их токсичность. Все эти процессы требуют расхода энергии в виде НАДФН или АТФ. Совсем недавно был постулирован другой механизм экскреции ксенобиотиков путем их непосредственного вы­ведения из клетки с помощью Р-гликопротеинов или с по­мощью резистентных белков с низкой специфичностью. Дальнейшая судьба экскретируемых ксенобиотиков состоит в связывании их с альбумином плазмы крови или лиганди-ном, которые уменьшают их токсичность. Все эти процессы требуют расхода энергии в виде НАДФН или АТФ.

Главная роль в этом процессе принадлежит микросомам. В мембранах эндоплазматического ретикулума локализована система монооксигеназного окисления, обладающая смешанными функциями и низкой специфичностью. Эта система была впервые обнаружена в 1950 г. в клетках печени, где она наиболее интенсивно развита, а ее основной компонент — цитохром Р-450 (сокращенно цит. Р-450). Главная роль в этом процессе принадлежит микросомам. В мембранах эндоплазматического ретикулума локализована система монооксигеназного окисления, обладающая смешанными функциями и низкой специфичностью. Эта система была впервые обнаружена в 1950 г. в клетках печени, где она наиболее интенсивно развита, а ее основной компонент — цитохром Р-450 (сокращенно цит. Р-450).

В микросомной системе окисления проходит метаболизм различных гидрофобных ядов, лекарств, канцерогенных веществ, стероидных гормонов, липидов. В микросомной системе окисления проходит метаболизм различных гидрофобных ядов, лекарств, канцерогенных веществ, стероидных гормонов, липидов. Полиспецифичность микросомного окисления объясняется свойствами основного компонента монооксигеназной системы цит. Р-450, функционирую-щего в виде различных изоформ. Изоформы цит. Р-450 — гемопротеины. Они имеют общее строение активного центра, содержащего гемовое железо

Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям: Окисление гидрофобных субстратов в микросомах идет по трем основным путям: включение атома кислорода в связь между атомом водорода и каким-либо другим атомом молекулы-субстрата (гидроксилирование); добавление дополнительного атома кислорода в л-связь (эпоксидирование); присоединение атома кислорода к молекуле (окисление). Таким образом, за счет этих реакций осуществляются гидроксилирование алифатических и ароматических соединений, окисление первичных и вторичных аминов, образование сульфоксидов и N-оксидов.

Наиболее типичная ферментативная активность микросомной системы — окисление липофильных субстратов, осуществляемое с помощью активации молекулярного кислорода (монооксигеназные реакции): Наиболее типичная ферментативная активность микросомной системы — окисление липофильных субстратов, осуществляемое с помощью активации молекулярного кислорода (монооксигеназные реакции):

Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «супергенов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организованных в несколько (не менее 9) мультигенных семейств. Эти семейства содержат от одного до нескольких генных сегментов, кодирующих родственные белки (или по крайней мере их мРНК). Номенклатура генов осуществляется следующим образом: Показано, что цит. Р-450 кодируется семейством «супергенов», которое составляет по крайней мере 50 генов, организованных в несколько (не менее 9) мультигенных семейств. Эти семейства содержат от одного до нескольких генных сегментов, кодирующих родственные белки (или по крайней мере их мРНК). Номенклатура генов осуществляется следующим образом: общее название гена — СYР; имя - арабские или римские цифры от 1 до 28; под имя — латинские буквы (А — Z); индивидуальный номер — арабские цифры. Гены СYРI несут информацию о ферментах, участвующих в обезвреживании ароматических углеводородов. Для этих ферментов отсутствуют эндогенные субстраты. Высокая активность СYР1А2 в организме появляется в ответ на курение и связана с увеличенным риском заболевания раком толстого кишечника. СYРII участвуют в метаболизме некоторых лекарственных соединений, СYРIII— в метаболизме стероидов.

Вызывает удивление полиспецифичность группы изоформ цит. Р-450, которые способны метаболизировать не только существующие в природе гидрофобные ксенобиотики, но и практически все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды, полихлорированные бифенилы и т.п. Вызывает удивление полиспецифичность группы изоформ цит. Р-450, которые способны метаболизировать не только существующие в природе гидрофобные ксенобиотики, но и практически все липофильные искусственно синтезированные соединения: лекарства, пестициды и гербициды, полихлорированные бифенилы и т.п. Эта полиспецифичность позволила высказать предположение, что изоформы цит. Р-450 могут синтезироваться после проникновения в организм новых низкомолекулярных соединений подобно тому, как синтезируются специфические антитела в ответ на попадание в организм антигенов.

Согласно имеющимся данным домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попадание в организм ароматических углеводородов, - Аh-домен состоит из1200 пар азотистых оснований и представлен семейством генов: Согласно имеющимся данным домен ДНК, участвующий в индукционном ответе на попадание в организм ароматических углеводородов, - Аh-домен состоит из1200 пар азотистых оснований и представлен семейством генов: СYР1А1, СYР1А2 (гены цитохрома Р-450), Nmо-1 (НАДФ-зависимая менадионоксидоредуктаза), Аldh-1 (альдегиддегидрогеназа), Ugt-1 (глюкуронилтрансфераза), Gt-1 (глютатион-S-трансфераза).

В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу, обладающему полиспецифичностью и обозначаемому как Аh-рецептор. Он состоит из собственно рецептора АНR, белков теплового шока НSР и белка АIР. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщеплением НSР- и АIР-рецептора. Облегченный комплекс транспортируется в ядро, где формирует гетеродимер с белком — ядерным проводником АRNТ (АНR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к СYР-гену ДНК и активирует транскрипцию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит. Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика. В цитоплазме ксенобиотик присоединяется к белковому комплексу, обладающему полиспецифичностью и обозначаемому как Аh-рецептор. Он состоит из собственно рецептора АНR, белков теплового шока НSР и белка АIР. Группа сопутствующих протеинов предназначена для правильного ориентирования и стабилизации рецептора. Связывание сопровождается отщеплением НSР- и АIР-рецептора. Облегченный комплекс транспортируется в ядро, где формирует гетеродимер с белком — ядерным проводником АRNТ (АНR Nuclear Translocator). Сформированный димер присоединяется к СYР-гену ДНК и активирует транскрипцию мРНК, кодирующую аминокислотную последовательность цит. Р-450, который и запускает процесс гидроксилирования ксенобиотика.

Регуляция активности монооксигеназной системы — очень сложный и комплексный процесс. Регуляция активности монооксигеназной системы — очень сложный и комплексный процесс. Увеличение активности изоформ цит. Р-450, участвующих в метаболизме гормонов, происходит в ответ на изменение гормонального статуса организма и существенно зависит от пола, возраста, периода репродуктивной активности. Цит. Р-450 - ключевой фермент в элиминации, детоксикации и метаболической активации экзогенных субстратов. Данные процессы — важнейшие для поддержания химического гомеостаза внутренней среды животных и человека — играют основную роль в метаболизме лекарств и попадающих в организм химических загрязнителей окружающей среды. Остановимся на них подробнее.

Элиминация Элиминация

Флавоноиды цитрусовых - тангерицин и нобилетин — мощные ингибиторы роста клеток опухоли путем активации цитохрома Р-450. Флавоноиды цитрусовых - тангерицин и нобилетин — мощные ингибиторы роста клеток опухоли путем активации цитохрома Р-450. Гидрофильная модификация ксенобиотиков может происходить путем метилирования, т.е. добавления группы СН3. Этот процесс обычно связан с образованием менее гидрофильных соединений. Донором метильной группировки служит S-аденозил-метионин. Катализируют реакцию метилтрансферазы. Этот способ обезвреживания может быть сопряжен с образованием токсичных продуктов, например метилртути, при помощи бактериальных метилтрансфераз.

конъюгация Следующей стадией процесса детоксикации является комплексообразование с некоторыми соединениями, которое облегчает последующее выведение ксенобиотиков из организма. Сюда относится конъюгация с глютатионом, уридиндифосфоглюкуроновой, серной кислотами, глицином и др. Глютатион-S-трансфераза (ГТ-аза) — детоксифицирующий фермент, который катализирует реакцию взаимодействия глютатиона с токсичными электрофильными соединениями, приводя к образованию менее ядовитых и более растворимых в воде компонентов, которые могут быть легко экскретированы из организма.

Компоненты, стимулирующие активность ГТ-азы, рассматриваются как ингибиторы злокачественного процесса. Компоненты, стимулирующие активность ГТ-азы, рассматриваются как ингибиторы злокачественного процесса. Вещества, способные стимулировать деятельность ГТ-азы, включают: фталиды в семенах сельдерея; аллилсульфиды в чесноке и луке; дитиотионы и изотиоцианаты в брокколи и других овощах; лимоноиды в цитрусовых.

Один из шести индивидуумов в популяции (примерно 17% населения) наследует от родителей дефектный по глютатион-S-трансферазе ген. По активности этого энзима всех людей можно разделить на три группы: клетки которых не способны к конъюгации, слабоконъюгирующие и высоко-конъюгирующие. Один из шести индивидуумов в популяции (примерно 17% населения) наследует от родителей дефектный по глютатион-S-трансферазе ген. По активности этого энзима всех людей можно разделить на три группы: клетки которых не способны к конъюгации, слабоконъюгирующие и высоко-конъюгирующие. В цитрусовых имеется приблизительно 40 лимоноидов. Эти компоненты частично придают вкус плодам. Лимоноиды обладают способностью тормозить формирование опухоли, стимулируя ГТ-азу. Кроме того, терпеноиды типа лимонена, гераниола, ментола и кариона действуют как антиканцерогенные вещества, стимулируя детоксифицирующий фермент ГТ-азу. Помимо этого, детоксикация ксенобиотика может происходить путем его конъюгации с глюкуроновой кислотой, сульфатом, глицином.

Реакции конъюгации ксенобиотиков с глюкуроновой и серной кислотами Реакции конъюгации ксенобиотиков с глюкуроновой и серной кислотами

Знание биохимических механизмов детоксикации ксенобиотиков позволяет предложить способы их стимуляции, которые будут способствовать снижению риска развития экологически зависимых заболеваний. Знание биохимических механизмов детоксикации ксенобиотиков позволяет предложить способы их стимуляции, которые будут способствовать снижению риска развития экологически зависимых заболеваний. Известно, что глюкуроновый путь — один из путей распада глюкозы — образует в виде промежуточного продукта активную форму глюкуроновой кислоты (УДФ-D-глюкуроновую кислоту), которая и используется для образования с ксенобиотиками глюкуронидов, обладающих гидрофильными свойствами

Было установлено, что введение в организм D-глюкаровой кислоты (сахарная кислота) способствует образованию D-глюкаро-у-лактона (сахаролактона), который ингибирует превращение УДФ-D-глюкуроновой кислоты в глюкуроновую кислоту. Данный процесс катализируется р-глюкоронидазой, для которой упомянутый лактон является ингибитором. В свою очередь, накопление активной формы глюкуроновой кислоты будет способствовать реакции образования глюкуронидов, т.е. процессу обезвреживания чужеродных для организма соединений. Глюкаровая кислота входит в состав фруктов, а также выпускается за рубежом в виде биологически активной добавки к пище. Было установлено, что введение в организм D-глюкаровой кислоты (сахарная кислота) способствует образованию D-глюкаро-у-лактона (сахаролактона), который ингибирует превращение УДФ-D-глюкуроновой кислоты в глюкуроновую кислоту. Данный процесс катализируется р-глюкоронидазой, для которой упомянутый лактон является ингибитором. В свою очередь, накопление активной формы глюкуроновой кислоты будет способствовать реакции образования глюкуронидов, т.е. процессу обезвреживания чужеродных для организма соединений. Глюкаровая кислота входит в состав фруктов, а также выпускается за рубежом в виде биологически активной добавки к пище.

Транспортной формой серы, которая способна использоваться для детоксикации ксенобиотиков, может являться метилсульфонилметан (МСМ), который содержится в продуктах растительного (красный перец) и животного происхождения (молоко, яйца). Это соединение быстро разрушается при термической обработке. Между тем, выпускаются биологически активные добавки к пище, которые содержат в обогащенном виде МСМ. Транспортной формой серы, которая способна использоваться для детоксикации ксенобиотиков, может являться метилсульфонилметан (МСМ), который содержится в продуктах растительного (красный перец) и животного происхождения (молоко, яйца). Это соединение быстро разрушается при термической обработке. Между тем, выпускаются биологически активные добавки к пище, которые содержат в обогащенном виде МСМ. Множественные формы ферментов (изоферменты) — ГТ-аза, УДФ-глюкуронил-трансфераза и сульфотрансфераза — также выражены в организме млекопитающих. Образующиеся при этом соединения выводятся из организма через почки, легкие, кишечник, слюнные, потовые и сальные железы.

СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ СПАСИБО ЗА ВНИМАНИЕ